Fenofibrato Para Detener La Progresión De Retinopatía Diabética

La retinopatía diabética es una de las principales causas de ceguera en todo el mundo y una complicación de la diabetes mellitus (DM), representando el 1.25% de la discapacidad visual moderada a grave y el 1.07% de la ceguera.

Una reciente revisión sistemática de 13 estudios clínicos sugirió un papel importante del inicio temprano de la terapia con fenofibrato para la prevención de complicaciones microvasculares en pacientes con diabetes tipo 2.

El fenofibrato es un derivado del ácido fenofíbrico, clínicamente probado por sus efectos modificadores de lípidos en el tratamiento de la dislipidemia. Las acciones modificadoras de lípidos del fenofibrato están mediadas por la activación del receptor tipo alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α).

La estimulación de PPAR-α por el fenofibrato da como resultado el accionamiento de la lipoproteína lipasa, que aumenta la lipólisis y elimina los triglicéridos del plasma. Además, esto puede conducir a una reducción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), así como a un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 

Aunque se han propuesto varios mecanismos para explicar las acciones del fenofibrato en la retinopatía diabética, estos pueden categorizarse, a grandes rasgos, en mecanismos relacionados y no relacionados con los lípidos.

Acciones del fenofibrato en la retinopatía diabética

Entre las acciones que sí se relacionan con los lípidos podemos encontrar la regulación al alza de la apolipoproteína A1 (apoA1); un factor protector independiente en la retinopatía diabética. Se ha encontrado que los niveles más bajos de apoA1 están asociados con una mayor progresión a la retinopatía diabética proliferativa en pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración.

Una revisión exhaustiva de los mecanismos subyacentes revela que la apoA1 se localiza en varios lugares de la retina, incluida la retina neural y el epitelio pigmentario de la retina (EPR), sirviendo como un factor importante para el transporte inverso intrarretiniano de lípidos, evitando así el depósito de lípidos oxidados en la retina. Además, es un potente eliminador de especies reactivas de oxígeno. 

Por lo tanto, la apoA1 puede tener un papel protector al evitar que la retina sufra estrés oxidativo y lipotoxicidad. En este sentido, se sabe que el fenofibrato aumenta la expresión de los genes que codifican para apoA1 en el hígado, los macrófagos y las células de fibroblastos; lo que puede tener un efecto protector en la retinopatía diabética.

En segundo lugar, encontramos la disminución de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (LpPLA2) la cual posee un importante potencial inflamatorio. Además, se ha informado que libera ácido araquidónico, el sustrato de las prostaglandinas, que ejerce un efecto proangiogénico al inducir la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular en dichas células. El fenofibrato reduce la LpPLA2, lo que puede ser responsable de sus efectos antiinflamatorios y antiangiogénicos en la retinopatía diabética.

Por otro lado, entre las acciones del fenofibrato que no se relacionan con los lípidos en la retinopatía diabética se encuentran:

1. Actividad antiapoptótica. El fenofibrato previene la muerte celular apoptótica en las células endoteliales de la retina a través de vías independientes del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α) y dependientes de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMP).
2. Actividad antioxidante y antiinflamatoria. Se ha descubierto que el fenofibrato inhibe la actividad del factor nuclear κB (NF-κB) y regula significativamente a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias, lo que produce efectos antiinflamatorios en el edema macular diabético.
3. Protección frente a la ruptura de la barrera hematorretiniana. Considerado como el principal factor implicado en el edema macular diabético. El fenofibrato previene la desorganización de las proteínas de unión estrecha y la subsiguiente hiperpermeabilidad en las células del EPR.
4. Reducción de la permeabilidad vascular retiniana. El ácido fenofíbrico regula a la baja la sobreexpresión de los componentes de la membrana basal (fibronectina y colágeno IV) responsables del aumento de la permeabilidad en las células del EPR.
5. Efecto antiangiogénico. El fenofibrato puede tener un papel potencial en la inhibición de la angiogénesis y la neovascularización, al inhabilitar la regulación positiva del factor de crecimiento del endotelio vascular en las células del EPR.
6. Mejora de la función endotelial. El ácido fenofíbrico induce la vasodilatación dependiente del endotelio, al estimular la producción de óxido nítrico endotelial en las arteriolas retinianas en modelos experimentales, lo que sugiere un papel potencial en la mejora de la microvasculatura retiniana en la retinopatía diabética.

Quedan por explorar nuevas estrategias médicas para el tratamiento de la retinopatía diabética, que sean distintas a aquellas dirigidas al control de la glucemia y la presión arterial. El fenofibrato, un agente reductor de lípidos, se ha estudiado ampliamente por sus posibles efectos protectores en varios modelos de retinopatía diabética.